Basierend auf City of Spies: Estoril 1942, werden in 2491: Planetship die Mechanismen von einer Stadt der Spione in ein neues fiktives Universum voller reicher Geschichte und Charaktere übertragen.
In diesem Spiel ist jeder Spieler Kapitän eines "Planetenschiffs" – eines Raumschiffs von Weltgröße, das durch die Galaxie fliegt – und sie haben ein Notsignal vom Mutterschiff Alpha empfangen, dem ersten und größten Planetenschiff von allen! Die Spieler machen sich schnell auf den Weg zu den Koordinaten des Signals und werden mit dem schrecklichen Anblick eines zerbröselnden Planetenschiffs konfrontiert, das kurz vor der Explosion steht. An dieser Stelle beginnt das Spiel.
Jeder Spieler muss sein bestes Team von Charakteren aussenden, um an verschiedenen Orten des Mutterschiffs Alpha zu landen und dessen wertvollste Besatzung zu retten. In jeder Runde werden nach dem Zufallsprinzip Ortsplättchen ausgewählt, die verwendet werden. Die Kontrolle über diese wird in jeder der vier Spielrunden ausgefochten. Die Spieler beginnen das Spiel mit denselben Figuren (Plättchen) und setzen diese abwechselnd auf die freien Felder der verschiedenen Orte auf dem Spielbrett. Am Ende jeder Runde überprüfen die Spieler jeden Ort, um zu sehen, welcher Spieler die Belohnung für diesen Ort erhält.
Am Ende der vierten Runde zählen die Spieler die Punkte ihrer Spielfiguren zusammen, zuzüglich der Sonderziele, die sie erfüllt haben. Wer die meisten Punkte hat, gewinnt.
